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Panel molecular de Cáncer Hereditario

El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por la transformación maligna y crecimiento descontrolado de las células debido a múltiples alteraciones en su genoma1 y es considerado un problema de salud pública debido a que afecta a millones de personas en el mundo y ocasiona una alta morbimortalidad, principalmente, por la falta de detección precoz.

La mayoría de casos de cáncer son de tipo esporádico (~70%), es decir que se deben a alteraciones en el genoma de las células de determinado órgano y es desencadenado principalmente por factores como el medio ambiente, exposición a carcinógenos, envejecimiento, estilo de vida, etc. Usualmente las personas que desarrollan cáncer de tipo esporádico, tienen una edad al diagnóstico mayor de 50 años. Mientras que, el cáncer hereditario, puede dividirse en casos de agregación familiar (~20-25%) y Síndromes de predisposición genética al cáncer (5-10%)2.

Los Síndromes de predisposición genética al cáncer se deben a variantes patogénicas germinales en todas las células del organismo, en genes de alta penetrancia, donde se identifica un patrón de herencia definido y predispone un mayor riesgo a desarrollar cáncer en diversos órganos así como la probabilidad de heredar la alteración genética a los descendientes.

Los estudios genéticos en línea germinal, permiten identificar variantes patogénicas en genes relacionados a diversos tipos de cáncer, entre los que se encuentran: cáncer de mama, ovario, endometrio, colorrectal, estómago, tiroides, entre otros. Esto permite, conocer el riesgo individual que posee cada paciente a desarrollar determinado tipo de cáncer, lo cual tendrá implicancias en la toma de decisiones sobre el manejo clínico y quirúrgico, seguimiento y evaluación de los familiares en riesgo.

Criterios clínicos de sospecha de cáncer hereditario 

Existen criterios clínicos de sospecha de casos de cáncer hereditario, los cuáles permiten además la selección de pacientes para referir a los pacientes a una evaluación y asesoría genética y solicitud de estudios moleculares respectivos.

Criterios para solicitar estudios genéticos acompañado de una asesoría genética

  • Alta incidencia de cáncer en la familia (2 o más familiares diagnosticados de cáncer)
  • Varios miembros de la familia afectados por el mismo tipo de cáncer.
  • Aparición del cáncer a edad temprana (antes de los 50 años)
  • Bilateralidad en el caso de afectación de órganos pares y/o multifocalidad.
  • Varios tipos de cáncer en una misma persona (deben ser neoplasias primarias, no recurrencias).
  • Asociación del cáncer con defectos del desarrollo.

En la evaluación de los pacientes con sospecha de cáncer hereditario, es fundamental la evaluación clínica del paciente así como obtener datos específicos sobre los antecedentes personales y familiares de cáncer. Usualmente, los casos de cáncer hereditario se sospechan por características clínicas, anatomopatológicas y antecedentes oncológicos en la familia, como por ejemplo: una mujer joven, con antecedente de cáncer de mama ductal infiltrante triple negativo y antecedente de madre con cáncer de ovario seroso de alto grado y tía materna con cáncer de mama a edades tempranas, es probable que se trate de un caso de cáncer de mama-ovario hereditario y se deberán solicitar los estudios moelculares correspondientes. La historia familiar, es fundamental en la evaluación genética de un paciente con sospecha de cáncer hereditario. Para la correcta elaboración de un árbol genealógico se debe consignar los antecedentes de cáncer en las diversas generaciones, su tipo histológico y la edad al diagnóstico.

Aspectos genéticos y moleculares de los principales tipos de cáncer hereditario

Cáncer de mama

La historia familiar oncológica de una paciente con cáncer de mama, es aspecto importante a tener en cuenta durante la evaluación clínica. Es así que el poseer multiples familiares afectados de cáncer de mama, especialmente menores de 50 años, o con cáncer de ovario, nos permitirá sospechar del Síndrome de cáncer mama-ovario hereditario asociado a variantes patogénicas en los genes BRCA1 y BRCA2. Este síndrome confiere, además del cáncer de mama y ovario, un riesgo incrementado a desarrollar cáncer de páncreas, próstata, melanoma y cáncer de mama en varones. A pesar de ser el más conocido, este no es el único síndrome genético de predisposición al cáncer de mama.

Otros síndromes de predisposición genética al cáncer de mama:
  • Síndrome de Li-Fraumeni (gen TP53).
  • Síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario (gen CDH1).
  • Síndrome de Cowden (gen PTEN).
  • Síndrome de Peutz-Jeghers (gen STK11).

Cáncer de ovario
Aproximadamente el 15% del total de casos de cáncer de ovario son de tipo hereditario. Las pacientes que presenten cáncer de ovario antes de los 45 años, o son de histología seroso de alto grado, o posean carcinomas de trompas de Falopio, son candidatas a una evaluación genética y posterior análisis molecular. La mayoría de casos de cáncer de ovario hereditario se deben a variantes patogénicas en los genes BRCA1 o BRCA2 en el contexto del Síndrome de cancer mama-ovario hereditairo, sin embargo este cáncer puede ser parte de otros síndromes genéticos de predisposición al cáncer.

Otros síndromes de predisposición genética al cáncer de ovario:
  • Síndrome de Lynch (genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM).
  • Síndrome de Li-Fraumeni (gen TP53).
  • Síndrome de Peutz-Jeghers (gen STK11).

Cáncer colorrectal
Alrededor del 5-10% de casos de cáncer colorrectal (CCR) corresponden síndromes genéticos. El principal factor de riesgo indentificable en estos pacientes es la historia familiar de cáncer colorrectal, incrementándose cuando el familiar afectado es de primer grado. El Síndrome de Lynch, también llamado Síndrome de CCR hereditario no polipósico, es responsable del 2-3% del total de casos de CCR y se debe a variantes patogénicas en genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) y en el gen EPCAM. Este síndrome le confiere al paciente un riesgo de desarrollar cancer colorrectal de 60-80% a lo largo de la vida. La historia familiar de múltiples casos de CCR o CCR asociado a cáncer de endometrio, ovario, pelvis renal, uréter, estómago, vías biliares, intestino, entre otros, incrmeneta la posibilidad de estar frente a un Síundrome de Lynch. 
Los síndromes de Poliposis colónica también contribuyen al desarrollo del CCR de tipo hereditario. Es así que el Síndrome de Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) corresponde al 1% de casos de CCR y puede presentarse como una forma clásica o una forma atenuada.

Este síndrome se debe a variantes patogénicas en el gen APC. Existen otros síndromes de predisposición al CCR asociados a Poliposis que son menos frecuentes.

Otros síndromes de predisposición genética al ccr polipósico:
  • Poliposis asociada al gen MUTYH (MUTYH)
  • Síndrome de Peutz-Jeghers (gen STK11).
  • Síndrome de Poliposis juvenil (gen ).
  • Síndrome de Poliposis mixta hereditaria (gen ).

Cáncer gástrico
Los pacientes que poseen antecedentes familiares de primer grado con cáncer gástrico tienen un riesgo de 1-5 a 3 veces más de desarrollar este tipo de cáncer. Existen diversos síndromes de predisósición genética al cáncer gástrico, sin embargo el más frecuente es el Síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario debido a variantes patogénicas gemrinales en el gen CDH1. En estos casos, el cáncer gástrico es de tipo difuso y se presenta a edades muy tempranas. La prevalencia de variantes patogénicas gemrinales en el gen CDH1 en familias que cumplen criterios para este síndrome, varía de un 20-40% dependiendo de la incidencia de cáncer gástrico en cada país (a medida que exista mayor incidencia de cáncer gástrico en un páis, la prevalencia de las variantes patogénicas en el gen CDH1 es menor). Además, las pacientes mujeres poseen un mayor riesgo a desarrollar cáncer de mama de tipo lobulillar. Existen otros tipos de síndromes de prediosición genética al cáncer gástrico, principalmente de tipo intestinal.

Otros síndromes de predisposición genética al cáncer gástrico:
  • Síndrome de Lynch (genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM).
  • Síndrome de Li-Fraumeni (gen TP53).
  • Síndrome de Poliposis adenomatosa familiar (gen APC).
  • Síndrome de cáncer mama-ovario hereditario (gen BRCA2).

Cáncer de endometrio
La mayoría de casos de cáncer de endometrio son de tipo esporádico, por lo que la clave para poder identificar los casos hereditarios es tener en cuenta los antecedentes familiares en el paciente y la edad al diagnóstico (antes de los 50 años). Usualmente, el tipo histológico de los casos hereditarios, corresponden al tipo endometroide. El principal síndrome de predisposición genética al cáncer de endometrio es el Síndorme de Lynch. El cumplimiento de criterios clínicos de Amsterdam II y Revisados de Bethesda, acompañdos del estudio de inmnohistoquímica para evaluar las proteínas MMR en el tumor y el análisis de inestabilidad de microsatélites comparando el tumor y sangre periférica permite establecer la posibilidad de estar frente a un Síndrome de Lynch. Además, existen otros síndromes genéticos que predisponen a desarrollar cáncer de endometrio.

Otros síndromes de predisposición genética al cáncer de endometrio:
  • Síndrome de Cowden (genes PTEN).
  • Síndrome de Peutz-Jeghers (gen STK11).

Cáncer pancreático
El adenocarcinoma pancreático puede observarse en familias con pancreatitis hereditaria, pero principalemente es una manifestación característica de las familias con síndromes genéticos como el Síndrome de cáncer mama-ovario hereditario (asociado a variantes patogénicas en los genes BRCA1 y BRCA2) y en el Síndrome de melanoma familiar con lunares atípicos múltiples (asociado a variantes patogénicas en el gen CDKN2A y CKD4). El adenocarcinoma pancréatico también puede observarse en otros síndromes genéticos de predisposición al cáncer. Mientras que también existen síndromes de prediposición a tumores neuroendocrinos del páncreas como en Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y Síndrome Von Hippel-Lindau (asociada a variantes patogenénicas germinales en los genes MEN1 y VHL respectivamente).

Otros síndromes de predisposición genética al adenocarcinoma pancreático:
  • Síndrome de Peutz-Jeghers (gen STK11).
  • Síndrome de Lynch (genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM).
  • Síndrome de Poliposis adenomatosa familiar (gen APC).
  • Síndrome de Li-Fraumeni (gen TP53).

Melanoma maligno
Aproximadamente el 5-10% del total de casos de melanoma maligno forman parte de Síndromes genético de prediposición al cáncer, por lo que es importante tener en cuenta la edad al diagnóstico, la presencia de múltiples melanomas malignos primarios, historia familiar de cáncer tanto de melanoma como de páncreas y la presencia de nevos displásicos. Principalmente, el melanoma maligno de tipo hereditario se observa en los casos del Síndrome de melanoma familiar con lunares atípicos múltiples (FAMMM) asociado a variantes patogénicas en los genes CDKN2A y CDK4. Raramente, este tipo de neoplasia puede ser parte de otros síndromes genéticos de predisposición al cáncer.

Otros síndromes de predisposición genética al melanoma maligno:
  • Síndrome de Li-Fraumeni (gen TP53).
  • Síndrome de cáncer mama-ovario hereditario (gen BRCA2).

Cáncer renal
Menos del 10% de casos de cáncer renal son de tipo hereditario. Para la identiticación de estos casos, es importante tener en cuenta la presencia de cáncer renal de tipo bilateral o multifocal, además de la historia familiar de cáncer renal. Así mismo, la edad de presentación del cáncer renal es importante, debido a que principalmente estos casos se desarrollan antes de los 46 años de edad. Existen diversos síndromes genéticos asociados al desarrollo del cáncer renal, los cuáles se dividen según el tipo histológico del tumor.

Otros síndromes de predisposición genética al cáncer renal:
  • Síndrome Von Hippel-Lindau (gen VHL): carcinoma renal de células claras.
  • Síndrome de carcinoma renal papilar: carcinoma papilar tipo 1.
  • Síndrome Birt-Hogg-Dube: cromófobo y oncocitoma.
  • Síndrome de leiomiomatosis y cáncer renal: carcinoma papilar tipo 2.
  • Síndrome de Cowden (gen PTEN)
  • Síndrome de Esclerosis Tuberosa (gen TSC1 y TSC2)
  • Síndrome de Lynch: cáncer renal de células transcicionales

Panel molecular de cáncer hereditario

El panel molecular de cáncer hereditario, ofrece el análisis de 56 genes en mediante el secuenciamiento de próxima generación (NGS, next generation sequencing), permitiendo determinar el riesgo que posee un paciente frente a diversos tipos de neoplasias como: cáncer de mama, ovario, gástrico, colorrectal, endometrio, próstata, páncreas, renal, piel, entre otros.

Este panel incluye a los genes más relevantes asociados a diversos síndromes de cáncer hereditario como: APC, ATM, BARD1, BLM, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDK4, CDKN2A, CHEK2, EPCAM, FH, FLCN, HNF1A, HNF1B, HOXB13, MC1R, MEN1, MET, MITF, MLH1, MRE11A, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, NTHL1, PALB2, PMS1, PMS2, POLD1, POLE, POT1, PRSS1, PTCH1, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SMAD4, STK11, TP53, TSC1, TSC2, VHL, WT1, XR CC2, XRCC3.

Todo paciente que posea un alto riesgo de cáncer hereditario, determinado mediante la edad al diagnóstico del cáncer, historia familiar de cáncer, tipo histológico del cáncer, bilateralidad o multifocalidad del cáncer, o el antecedente de neoplasias sincrónicas o metacrónicas primarias, debe ser referido para la realización de un estudio genético molecular acompañado de una asesoría genética. Así mismo, si una persona sana posee antecedentes familiares de cáncer, debe realizarse una evaluación del caso y determinar si posee un riesgo incrementado de desarollar cáncer y posterior análisis molecular.

Descripción de algunos genes incluídos en el Panel molecular de Cáncer hereditario:

 



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